发布时间：2024-09-29
γδT细胞与常用于制备CAR-T疗法的αβT细胞不同，是由γ链和δ链组成γδ型TCR受体的T细胞。γδT细胞属于先天免疫系统的一部分，在抵抗各种细胞内和感
染性应激时同时具有先天性和适应性免疫功能。
人γδT细胞是一群异质性T细胞，可分为Vδ1、Vδ2 及Vδ共3个不同亚群。
1. δ1亚群富含于胸腺和黏膜上皮组织中，约占γδT细胞10-15%，在黏膜免疫中发挥重要作用;
2. δ2亚群主要集中于外周血，约占γδT细胞50-90%，是健康成人主要的循环γδT淋巴细胞。活化的Vδ2γδT细胞具备APC特性，能有效杀伤感染的细胞，具有
强大而广泛的肿瘤细胞毒性，特别适用于肿瘤免疫。
3. δ3亚群存在于肝脏组织中，很少存在于血液中，是数量最少的γδT细胞，仅占0.2%。
γδT细胞具备多种抗肿瘤特性，因此在癌症治疗中，靶向这类细胞蕴含着巨大的潜力:
1. γδT细胞不同于αβT细胞依赖MHC识别肿瘤细胞；用于细胞治疗时，产生GvHD风险小，并可用做异体移植，非常有潜力成为通用型细胞治疗产品。
2. 通过NK细胞受体 (如NKG2D) 直接杀伤肿瘤细胞。
3. 通过TRAIL/FASL诱导肿瘤细胞凋亡。
4. γδT细胞分泌颗粒酶与穿孔素直接杀伤肿瘤细胞。
5. 活化的γδT细胞表达CD16受体，经由ADCC机制杀伤肿瘤细胞。
6. γδT细胞可通过IFNγ的产生和抗原递呈细胞功能，激活αβT细胞。
7. 通过释放GM-CSF，促进DC细胞的成熟。
8. 促进B细胞产生抗体，提高体液免疫反应。
9. 通过表达的4-1BBL，激活NK细胞。
γδT 细胞抗肿瘤功能 (adapted from Nat Rev Cancer. 2019 Jul;19(7):392-404.)
γδT 细胞在肿瘤免疫治疗中的途径:
1. 体内扩增途径: 给予患者静脉注射 N-BPs (nitrogen-containing bisphosphonates, 含氮双磷酸盐类药物) 和 IL-2，扩增患者体内和肿瘤组织内的 γδT 细胞细胞
扩增，同时使肿瘤细胞对γδT 细胞的杀伤作用的敏感性增高。
2. 体外扩增途径：常见方法为采集肿瘤患者PBMC，分离得到 γδT 细胞在体外培养，使用N-BPs 联合 IL-2 能迅速活化扩增外周血中的 γδT 细胞再回输给患者，
利用 γδT 细胞抗肿瘤活性来治疗肿瘤。γδT细胞体外扩增数量大于 1×109即可回输给患者，用于肿瘤治疗，如肾癌、肺癌、乳腺癌 。
3. 细胞疫苗：在临床级的条件下体外大量扩增 γδT-APC，用于肿瘤治疗。从患者采集外周血分离 PBMC，加入唑来磷酸、IL-2 和 IL-15 体外培养 14 天，加入从
患者肿瘤细胞提取的肿瘤抗原来制备肿瘤抗原负载γδT-APC 细胞。
正常机体的γδT细胞仅占机体外周血T 细胞的1-10%，无法发挥抗肿瘤作用。因此，运用临床成熟的，高效的，安全性高的体外扩增方法获得标准型的γδT细胞已
经成为目前治疗恶性肿瘤的必经之路。
由于γδT细胞优良的抗肿瘤作用及对肿瘤抗原的识别具有非MHC限制性的特点，因此，γδT细胞被誉为一位天然杀手，也被称为是“CAR-T细胞的一个伟大的候选者”。
目前已有多家公司正在开发基于γδT细胞的免疫疗法，比如以开发细胞疗法为主的LAVA Therapeutics、GammaDelta Therapeutics、IN8bio、Adicet Bio(γδT-CAR20) 、
暨德康民、广州百暨 (γδT-CAR19) 及以开发靶向γδT细胞的抗体为主的Adaptate Biotherapeutics、ImCheck Therapeutics。
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